Действие игры происходит в 2280 году, через 3 года после событий игры Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре разворачивается конфликт между коренными жителями Нью-Вегаса, армией Новой калифорнийской республики и рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть плотиной Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей Нью-Вегас электроэнергией.

Главный герой — курьер, не имеющий никакого отношения к Убежищам — доставляя очередную посылку, попадает в засаду неизвестного и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает телеробот Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к доктору Митчеллу. Док вылечивает героя, проводит пару тестов (в том числе и тест Роршаха), дарит ему Pip-Boy и Комбинезон Убежища 21 и отправляет в добрый путь на пустошь. Одна из его первостепенных задач — узнать, что было в этой посылке и кто пытался убить героя.

Количество фракций в игре побудило разработчиков вернуть систему репутации, которая отсутствует в Fallout 3. Репутация влияет на степень лояльности каждой фракции по отношению к игроку. Каждый выбор отражается на поведении NPC и ситуациях в игровом мире. Варианты продолжения диалога зависят от кармы и репутации. Навыки также могут оказать большее влияние на диалоги. Успех или неудача зависят от опыта игрока, а не удачи, как это было в Fallout 3.

Неплохая игра, но 3 по-моему лучше